UQ Holder! mengikuti kisah Touta Konoe yang hidup di dunia di mana vampir dan makhluk luar biasa lainnya ada. Setelah keluarganya ditinggalkan dan kehidupannya berbalik, Touta bergabung dengan organisasi rahasia bernama UQ Holder yang beranggotakan para abadi. Bersama teman-teman barunya, ia melalui berbagai petualangan berbahaya yang menguji kekuatan dan keyakinannya. Dalam perjalanan ini, Touta mengeksplorasi makna keabadian dan persahabatan sejati sambil menghadapi ancaman yang tak terduga dari musuh-musuh kuat. Cerita berfokus pada pertumbuhan karakternya sekaligus mengungkap misteri masa lalu yang membentuk masa depannya dalam dunia penuh keajaiban dan bahaya tersebut.